膽道癌(Biliary Tract Cancer)

依據2014年衛生福利部國民健康署公布的2011年癌症登記資料，肝內膽管癌約佔肝臟原發性惡性腫瘤的6.5%；而膽囊及肝外膽管惡性腫瘤佔消化器官及個案數的2.4%。膽道癌(cholangiocarcinoma)屬於高度惡性的癌症，雖手術切除提供膽道癌治癒的機會（可手術的膽道癌患者，5年存活率約為20～50%），但診斷時大多數的病人已經是局部侵襲性疾病或已發生轉移，而沒有治療的轉移性病患其平均的存活期約僅6個月。

膽道癌（cholangiocarcinoma）以部位來區分可分為：

• 膽囊癌

• 肝外膽管癌

• 肝內膽管癌

膽囊癌：

是膽道系統最常見的癌症，好發於60～70歲，女性多於男性（約3：1），常見的表現症狀為右上腹痛、黃疸、體重減輕、食慾不振、噁心嘔吐、等，常合併膽結石（80%）和膽囊炎。罹患膽囊癌的危險因子有：

• 大的膽結石（＞2公分）合併症狀。

• 膽囊壁鈣化（陶瓷化膽囊）

• 膽囊息肉（＞1公分）

• 慢性膽道感染

• 潰瘍性大腸炎

• 膽道先天結構異常

目前腹腔鏡膽囊切除術為良性膽囊疾病的治療選擇。根據統計，約1%的膽囊癌偶然意外被發現在腹腔鏡膽囊切除術術中或術後的病理化驗診斷。

膽囊癌的分期： (AJCC第8版,2017)

N:局部淋巴結的轉移情況

• N0：無局部淋巴結轉移

• N1：轉移至1~3個局部淋巴結

• N2:轉移至≥4個局部淋巴結

Note 1： 腫瘤若擴散至腹腔動脈幹(celiac)、主動脈旁(periaortic)、或上腸繫膜動脈(SMA)的淋巴結則視為遠端轉移(M1)。

Note 2：局部的淋巴擴清要≥3個淋巴結以上。

Note3：依日本胆道癌取扱い規約5th版（2003）：第一群淋巴結包括：#12b & #12c； 第二群淋巴結包括：#12a, #12p, #12h, #8 & #13a

膽囊癌的預後（5年存活率）：

1期：70～90%

2期：20～60%

3期：7～40%

4期：< 5%

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肝內膽管癌和肝外膽管癌：

男性比女性稍多，好發於50～60歲。症候與其發生的部位、膽管阻塞的程度、癌腫瘤延展的程度有關，主要的有黃疸、上腹部疼痛、間歇性膽道感染、疲倦、食慾不振、體重減輕、皮膚癢、等。血液CA19-9及CEA腫瘤指數檢測，約70～80%的病人會上升，肝功能檢查異常。而膽管癌的危險因子包括：

• 膽道先天的異常：如：總膽管囊腫、肝內膽管囊腫（Caroli's disease），約10%的病人會轉變成癌症。

• 膽管良性瘤：如：膽管乳突狀瘤病

• 膽道或肝內結石：反覆的發炎和感染，約6%的病人演變成膽管癌。

• 寄生蟲感染：如：中華肝吸蟲、麝貓肝吸蟲的管染，增加25～50倍得膽道癌的機率。

• 肝硬化：酒精性或病毒性（C型或B型肝炎病毒）導致的肝硬化。

• 原發性硬化性膽管炎。

• 毒性物質曝露：如：二氧化釷(thorium dioxide)，主要用於陶瓷、原子能燃料、日光燈的材料。 

• 糖尿病。

膽管癌的診斷與影像檢查：

• 血液檢測：
  1. 腫瘤指數：常用的有CEA(癌性胚胎抗原，正常值＜5ng/ml)和CA19-9（正常值＜37 U/ml）。

雖然CA19-9在80～90%的胰臟癌、膽管癌和膽囊癌會升高，在胃癌、大腸癌亦也有30～50%的病人會升高。但在早期癌症其陽性率很低，不適合當作篩檢之工具，目前主要用於在腫瘤治療後的追蹤、復發有無的檢測。

註1：CA19-9：（carbohydrate antigen 19-9）人體的胰管、膽管、膽囊、唾液腺、支氣管腺體、前列腺、胃、大腸、子宮內膜、等部位都可製造CA19-9，膽囊炎、膽管炎、急/慢性胰臟炎、胃炎、肝炎、消化道以外的腫瘤（如：肺癌、卵巢癌、子宮體癌）、子宮內膜異位症、卵巢囊腫、支氣管炎、肺結核 、等疾病都有可能造成CA19-9升高。

註2：CEA：（carcinoembyonic antigen）它並不具有專一性，人體的許多上皮腫瘤都有可能會升高，如：胃腸道、胰臟、膽管、膽囊、肺臟、子宮卵巢、乳房、泌尿道、等癌症；而且在許多良性病變，如：酒精性肝硬化、潰瘍性大腸炎、肺氣腫、抽煙者、等，其CEA也會些微上升。

註3：腫瘤指數正常，並未代表沒有癌症存在，但在腫瘤指數有高的癌症患者身上，可用來當為追蹤、治療成效的指標之一。

2. 生化檢查：血液中的鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase, Alk-P)、丙麩氨轉肽酶γ-GT(γ-glutamyl transpeptidase)、膽紅素(bilirubin)可能會升高，但不具特異性，許多肝膽疾病多可能會造成類似升高的情形。

• 超音波檢查：常可以看到膽管擴張的現象，偶爾在可發現膽管阻塞處找到癌腫瘤。若有合併肝腫臟瘤，可在超音波導引下執行肝臟腫瘤切片檢查。

• 腹部電腦斷層檢查(CT)：有時可見膽管壁肥厚的情形，評估腫瘤的大小及周邊器官、主要血管有無被侵潤、淋巴腺的情況、以及有無遠端轉移的診斷。

• 核磁共振膽管胰管掃描(MRCP)±血管攝影(MRA)：除了提供類似CT檢查的資訊，MRCP更可看出主要膽管、胰管的區域解剖構造。

• 經皮穿肝膽管攝影術(percutaneous transhepatic cholangiography, PTC)：在超音波導引下執行肝內膽管穿刺，注入顯影劑後，在X光攝影下把膽管成像出來。典型的膽管癌可見膽管不規則狹窄的情形。必要時也可以同時放置導管(PTCD)引流膽汁或放置支架的治療目的。

• 內視鏡逆行性膽管胰管攝影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)：運用消化道內視鏡至十二指腸壺腹部（總膽管和主胰管的共同開口）逆行性注入顯影劑，在X光攝影下把膽管、胰管成像出來，除影像學的診斷外，也可同時進行切片或細胞刷檢檢查，並且可以放放置導管(ENBD)或支架治療。

• 正子攝影掃描(PET/CT)：目前仍不列為膽道癌的標準檢查項目，但對於部分轉移性病變是否存在的診斷有幫忙。

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膽管癌的分期：

一、肝內膽管癌：

AJCC第8版(2017) TNM分期

T:腫瘤浸潤深度

• Tis：原位癌（腫瘤僅長在膽管的最內層）

• T1：單一腫瘤浸潤膽管壁，仍在膽管內尚未侵犯任何血管。
  • T1a：單一癌腫瘤≤5公分且無侵犯至血管。
  • T1b：一癌腫瘤＞5公分且無侵犯至血管。
• T2： 單一癌腫瘤合倂有肝內血管的侵犯；或2者個或2個以上的腫瘤±侵犯至血管。

• T3：癌腫瘤吃破肝臟臟層腹膜(visceral peritoneum)

• T4：腫瘤直接侵犯至局部肝臟外構造組織。

N:局部淋巴結的轉移情況

• N0：無局部淋巴結轉移

• N1：有局部淋巴結轉移

Note 1：右肝的肝內膽管癌局部的淋巴結包括：肝門部（總膽管、肝動脈、門靜脈和膽囊管）、十二指腸附近和胰臟附近的淋巴結。

左肝的肝內膽管癌局部的淋巴結包括：肝門部、胃肝(gastrohepatic)淋巴結。

Note 2：局部的淋巴擴清要≥3個淋巴結以上。

Note 3： 腫瘤若擴散至腹腔動脈幹(celiac)、主動脈旁(periaortic)、或下腔靜脈(IVC)的淋巴結則視為遠端轉移(M1)。

M：遠處轉移

• M0：無遠處轉移

• M1：有遠處轉移

二、肝門部膽管癌：

AJCC第8版（2017） TNM分期

T:腫瘤浸潤深度

• Tis：原位癌【腫瘤僅長在膽管的最內層（黏膜層）】

• T1：腫瘤浸潤深層的膽管壁如：肌肉層或纖維組織層

• T2：

  1. T2a：腫瘤浸潤出膽管壁且侵犯至周邊的脂肪組織。

  2. T2b：腫瘤浸潤出膽管壁且侵犯至周邊的肝臟組織。

• T3：腫瘤侵犯至一側主要肝臟血管（門靜脈或肝動脈）的分支。

• T4：腫瘤侵犯至主要肝臟血管（門靜脈或肝動脈）；

  或腫瘤侵犯至兩側主要肝臟血管的分支；

  或腫瘤侵犯至兩側第二階(second-order)膽管的分支；

  或腫瘤侵犯至一側第二階(second-order)膽管的分支部分且合併對側的主要肝臟血管被腫瘤侵犯。

N:局部淋巴結的轉移情況

• N0：無局部淋巴結轉移

• N1：有1～3局部淋巴結轉移 （主要在肝門部、膽囊管、總膽管、肝動脈、門靜脈和後胰臟十二指腸的淋巴結）。

• N2：有≥4局部淋巴結轉移轉移（如：主動脈旁、下腔靜脈旁、上腸繫膜動脈(SMA)、或腹腔動脈(celiac artery)的淋巴腺）。

Note 1：肝門部膽管癌局部的淋巴結包括：在肝十二指腸韌帶中肝門部（總膽管、肝動脈、門靜脈和膽囊管）和膽管附近的淋巴結。

Note 2：局部的淋巴擴清要≥15個淋巴結以上。

Note 3：依日本胆道癌取扱い規約5th版（2003）：第一群淋巴結包括：#12； 第二群淋巴結包括： #8 & #13a

M：遠處轉移

• M0：無遠處轉移

• M1：有遠處轉移

三、遠端（中、下部）膽管癌：

AJCC第8版(2017) TNM分期

T:腫瘤浸潤深度

• Tis：原位癌

• T1：腫瘤浸潤局限於膽管內且深度＜5mm

• T2：腫瘤浸潤局限於膽管內且深度5～12mm

• T3：瘤浸潤局限於膽管內且深度＞12mm

• T4：腫瘤擴散至腹腔動脈幹(celiac axis)、上腸繫膜動脈(SMA) 或肝總動脈(common hepatic artery)

N:局部淋巴結的轉移情況

• N0：無局部淋巴結轉移

• N1：轉移至1~3個局部淋巴結

• N2:轉移至≥4個局部淋巴結

•  

Note 1：遠端膽管癌局部的淋巴結包括：在延著總膽管、肝動脈、至腹腔動脈幹(celiac trunk)、後和前胰臟十二指腸淋巴結，以及延著上腸繫膜靜脈(SMV)和上腸繫膜動脈(SMA)右外側壁的淋巴結。

Note 2：局部的淋巴擴清要≥12個淋巴結以上。

Note 3：依日本胆道癌取扱い規約5th版（2003）：遠端膽管癌第一群淋巴結包括：#12b2, #13a, #13b； 第二群淋巴結包括： #12a, #12p, #12b1, #12c, #8, #14p, #14d。（#14pd = #14abcd）

M：遠處轉移

• M0：無遠處轉移

• M1：有遠處轉移

四、壺腹癌：

AJCC第8版(2017) TNM分期

T:腫瘤浸潤深度

• Tis：原位癌

• T1：；
  • T1a: 癌腫瘤浸潤局限於壺腹(ampulla of Vater或sphincter of Oddi)
  • T1b:癌腫瘤浸潤至sphincter of Oddi周圍或侵犯至十二指腸的黏膜下層(submucosa)
• T2：腫瘤浸犯至十二指腸壁的固有肌層(muscularis propria)。
• T3：腫瘤侵犯至胰臟。
  • T3a:癌腫瘤侵犯至胰臟至多達0.5公分。
  • T3b:癌腫瘤侵犯至胰臟＞0.5公分；或擴散至胰臟周邊組織或十二指腸漿膜但沒有侵犯至腹腔動脈幹或上腸繫膜動脈。

• T4：腫瘤侵犯到腹腔動脈幹、上腸繫膜動脈或肝總動脈。

N:局部淋巴結的轉移情況

• N0：無局部淋巴結轉移

• N1：轉移至1~3個局部淋巴結

• N2:轉移至≥4個局部淋巴結

Note 1：壺腹癌局部的淋巴結包括：延著胰臟頭-體部的上和下表面、前胰臟十二指腸(anterior pancreaticoduodenal)、幽門、近端腸繫膜(proximal mesenteric)、後胰臟十二指腸、總膽管的淋巴結。

Note 2：局部的淋巴擴清要≥10個淋巴結以上。

Note 3：脾臟和胰臟尾部的淋巴結視為遠端轉移(M1)。

Note 4：依日本胆道癌取扱い規約5th版（2003）：壺腹癌第一群淋巴結包括： #13a, #13b； 第二群淋巴結包括： #12b2, #17a, #17b, #14p, #14d。(#14pd = #14abcd）

M：遠處轉移

• M0：無遠處轉移

• M1：有遠處轉移

AJCC 8th版 所屬淋巴結與日本胆道癌取扱い規約5th所屬淋巴結對照表：

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膽管癌的預後:

肝內膽管癌的預後（5年存活率）：

肝外膽管癌的預後（5年存活率）：

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膽囊癌及膽管癌的治療：

一、手術治療：

• 手術切除是目前治癒膽道癌的唯一希望。大部分的膽道癌開刀是困難複雜的，需要有經驗的外科醫師才能得到最好的手術效果。依照癌腫瘤生長的部位，其選擇的手術術式亦不同。

  1. 膽囊癌：

     • 早期癌：可以用腹腔鏡微創手術切除膽囊，即可達到治療的目的。

     • 晚期癌：則需以傳統開腹開腹方式，切除膽囊、鄰近的一部分肝臟、和區域性淋巴結。

  2. 膽管癌：

     • 肝內膽管癌：治療類似肝細胞癌手術，須切除部分的肝臟。偶然的情況需嘗試肝臟移植手術以達治療的目的。

     • 肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma, Klatskin tumor）：靠近左、右肝管的交會處的膽管癌，手術治療依據癌腫瘤延展的程度不同，而採取不同的術式。

     

     1. 癌腫瘤若局限於左、右肝管的交會處以下的位置（Bismuth Type Ⅰ），僅須切除部分肝外膽管、膽囊和淋巴結。
     2. 癌腫瘤延伸至左、右肝管的交會處以上的位置的話(Bismuth Type Ⅱ或Ⅲ)，則須做大範圍的肝葉切除手術。
     3. Bismuth 第Ⅳ型肝門部膽管癌，則無法以手術方式切除，僅有少數的病患可以肝臟移植來治療。

     • 遠端膽管癌（即靠近壺腹的膽管癌）：治療類似位於胰臟頭部的胰臟癌，須做Whipple operation or PPPD，切除十二指腸、胰臟頭部，總膽管和膽囊。

• 放置支架/導管引流；或繞道手術：在某些狀況腫瘤無法以手術方式完全切除，而以此姑息的手術來改善病人的症狀和生活品質。

手術的併發症：依各手術術式的不同可能產生不一樣的併發症，請參考類似的各項手術。

二、放射線治療：利用高能量的X光或其他粒子來殺死癌細胞。放射線治療常被用於控制晚期癌的症狀和疼痛。其常見的副作用如：疲倦、輕度皮膚反應、胃部不適、腹瀉、等；而大部分的副作用在放療結束後可以很快的改善。

三、化學藥物治療：可和放射線來一起治療或當做手術後的輔助性治療來幫忙預防癌症復發。常用的藥物如：Gemcitabine / Cisplatin(Oxaliplatin), S-1, Capecitabine, 5-FU, doxorubicin、等，但一般而言化療的效果仍有限（反應率10～35%，且大多僅能持續數週～數個月）。研制更有效且較少副作用的膽道癌新抗癌藥物，仍須努力突破。

四、標靶治療：目前有部分標靶藥物與化學藥物合併臨床試驗治療。（如：Cetuximab或Bevacizumab與Gemcitabine/Oxaliplatin合併使用）

註：Cetuximab屬於anti-EGFR抗體；而Bevacizumab屬於anti-VEGFR抗體。